Con una recompensa de 14 millones de dólares por su cabeza, John Wick (Keanu Reeves) está en plena huída. Después de haber roto la regla de matar a alguien en el interior del Hotel Continental, John Wick debería haber sido ejecutado. Excomunicado, con su membresía revocada, todavía dispone de una hora de ventaja para poder huir. A partir de ese tiempo, hombres y mujeres sicarios de todo el mundo tratarán de detenerle, eso sí, encontrará una aliada que sigue creyendo en él.

Después de la trágica muerte de su esposa, y de su perro, el temido y respetado asesino a sueldo John Wick (Keanu Reeves), se ve obligado a responder a una deuda pendiente con la organización secreta que lo ha cobijado durante años. Un antiguo socio está inmerso en un complot para controlar esta siniestra hermandad internacional de asesinos y, obligado por un juramento de sangre, John viajará a Roma para ayudarle. Será entonces cuando Wick se convierta en un blanco cuya cabeza tiene un alto precio, y deberá enfrentarse a algunos de los asesinos más letales del mundo.

John Wick, interpretado por Keanu Reeves (Matrix, Pactar con el diablo) es un antiguo asesino a sueldo que observa impasible cómo un ladrón roba su coche, un Ford Mustang del 69, y mata al perro que su mujer le regaló. Wick entonces persigue al delincuente y descubre que su padre es un jefe mafioso de Nueva York y que ha puesto una alta recompensa a cambio de su cabeza. Casualmente la persona contratada para darle caza es un sicario, encarnado por Willem Dafoe (Spiderman), un gran amigo y ex compañero suyo, que le recomendó abandonar la peligrosa profesión después de la muerte de su mujer.

Luke Hobbs (Dwayne Johnson) es un leal policía, miembro de los Servicios de Seguridad del Cuerpo Diplomático de EEUU. Por su parte, Deckard Shaw (Jason Statham) es un solitario mercenario, ex miembro del Cuerpo de élite del ejército británico. De entrada, no tienen nada en común. Además, desconfían el uno del otro, y los insultos y golpes entre ambos no han cesado desde que se conocieron. Eso sí, cuando el mundo se enfrente a una terrible amenaza que podría cambiar nuestro planeta para siempre, estos dos adversarios no tendrán más remedio que unir sus fuerzas. Su objetivo será detener a Brixton (Idris Elba), quien se ha hecho con una peligrosa arma biológica. Hobbs y Shaw tendrán que dejar a un lado su enemistad para salvar el mundo.